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1 Identificare la sepsi

Con il termine di sepsi si indica una sindrome caratterizzata da “ una disfunzione d'organo pericolosa per la vita sostenuta da una alterata risposta dell'ospite alle infezioni.”
Questa nuova definizione enfatizza il primato della risposta dell'ospite all'infezione, la potenziale letalità che è notevolmente al di sopra di una infezione semplice e la necessità di un riconoscimento tempestivo.
La disfunzione d'organo può essere definita come un cambiamento acuto nel punteggio totale SOFA ≥2 a causa dell'infezione.
Nei pazienti non noti per avere disfunzione d'organo preesistente, il punteggio SOFA di base può essere assunto pari a zero.
I pazienti a rischio, con sospetta infezione, possono essere essere prontamente individuati con il qSOFA, cioè con la valutazione dell’alterazione dello stato mentale, della pressione arteriosa sistolica e della frequenza respiratoria.[1]
L'enfasi sulla disfunzione d'organo pericolosa per la vita posta nella definizione da “The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock” [1] fa si che il termine "sepsi grave" diventi superfluo.
Lo stesso documento definisce lo shock settico come un sottoinsieme della sepsi in cui le anomalie circolatorie, cellulari e metabolica sono così gravi da aumentare sostanzialmente la mortalità.[1]
I pazienti con shock settico possono essere identificati come pazienti con sepsi con persistente ipotensione che richiedono vasopressori per mantenere PAM ≥65 mm Hg e avendo livelli sierici di lattati > 2 mmol / L (18 mg/dL) nonostante unadeguato apporto di fluidi.[1]
Tuttavia, le nuove definizioni di sepsi e di shock settico, che riflettono i progressi nella fisiopatologia e della sepsi e offrono una maggiore specificità nel descrivere le condizioni di pericolo di vita non cambiano il primario obiettivo di precoce identificazione della sepsi e l’inizio tempestivo del trattamento nella gestione di questa popolazione di pazienti vulnerabili”.[2]

[1] Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) JAMA 2016;315:801-10

[2] http://www.survivingsepsis.org/SiteCollectionDocuments/SSC-Statements-Sepsis-Definitions-3-2016.pdf

2 Monitoraggio parametri vitali (PA, Fc, HGT, SpO2, Tc, diuresi)

Tutti i pazienti con diagnosi di sepsi devono essere sottoposti al monitoraggio dei parametri vitali.
Il monitoraggio dei parametri vitali deve essere registrato nella documentazione sanitaria.

3 Misurazione della concentrazione ematica dei lattati

Elevati livelli di lattati sono espressione dell’ipoperfusione tissutale.
La misurazione della concentrazione plasmatica dei lattati è indispensabile non solo per la diagnosi di sepsi severa, ma anche per monitorare l’efficacia della terapia infusionale nei casi di shock settico.
Infatti, nei pazienti con lattati ≥ 2 mmol/L, l’obiettivo del trattamento è anche normalizzare i livelli di lattati.
La misurazione della concentrazione plasmatica dei lattati è un marker accurato dell’ipoperfusione tissutale, rappresentando una alternativa diagnostica efficace alla saturazione venosa centrale dell’ossigeno (ScvO2).
Inoltre la concentrazione plasmatica dei lattati è un importante fattore prognostico. I pazienti con sepsi severa o shock settico che non presentano una riduzione > 10% dei lattati (clearance dei lattati) entro le 6 ore, mostrano un significativo aumento della mortalità.[3-13]

[3] www.survivingsepsis.org/guidelines. International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012
[4] Rivers EP, Yataco AC, Jaehne AK, Gill J, Disselkamp M. Oxygen extraction and perfusion markers in severe sepsis and septic shock: diagnostic, therapeutic and outcome implications. Curr Opin Crit Care. 2015 Oct;21(5):381-7.
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[7] www.survivingsepsis.org/guidelines. International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012
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4 Monitoraggio della volemia

Vi è un diffuso consenso in letteratura che il monitoraggio della pressione venosa centrale (PVC) e della saturazione venosa centrale dell’ossigeno (ScvO2) siano necessari per misurare il conseguimento degli obiettivi terapeutici.
Tuttavia, non è sempre possibile eseguire il monitoraggio della pressione venosa centrale (PVC) e della saturazione venosa centrale dell’ossigeno (ScvO2).
La misurazione del calibro della vena cava inferiore e del diametro del ventricolo destro mediante esame ecografico sono metodiche equivalenti per valutare la volemia, per altro non invasive.[14-18]

[14] www.survivingsepsis.org/guidelines. International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012
[15]Levy MM, Dellinger RP, Townsend SR, et al. Surviving Sepsis Campaign: The Surviving Sepsis Campaign: Results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis. Crit Care Med 2010; 38:367–374
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5 Esecuzione prelievo per emocoltura da vena periferica e/o da CVC se inserito da>48 ore

Prima di iniziare la terapia antibiotica, è necessario eseguire colture appropriate, se ciò non provoca un significativo ritardo (>45 minuti) all'inizio della somministrazione di antimicrobici. Per ottimizzare l'identificazione dei microrganismi, si devono eseguire almeno due gruppi di emocolture: uno mediante prelievo venoso (per aerobi, anaerobi e miceti) ed uno attraverso ogni dispositivo di accesso vascolare, a meno che il dispositivo sia stato inserito recentemente (<48 ore). Colture da altri siti, come ad esempio urina, liquido cerebrospinale, ferite, secrezioni respiratorie o altri fluidi corporei che possono essere la fonte di infezione, dovrebbero essere eseguite prima della terapia antimicrobica, se così facendo non si provoca un significativo ritardo nella somministrazione degli antibiotici. 
Ottenere emocolture perifericamente e attraverso un dispositivo di accesso vascolare è una strategia importante. Se viene isolato lo stesso microrganismo da entrambe le culture, la probabilità che quel microrganismo stai causando la sepsi è più alta.
C'è consenso sul fatto che le tecnologie molecolari possano avere un ruolo importante nel ridurre il tempo di diagnosi rispetto alle colture tradizionali. La diminuzione del turnaround time può ridurre l'uso di trattamenti inappropriati, di effetti collaterali indesiderati, nonchè l'induzione di ceppi resistenti. In ultima analisi, una diagnosi rapida migliora la stewardship antimicrobica, ma soprattutto l'outcome.[19-22]

[19] www.survivingsepsis.org/guidelines. International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012
[20] Mongelli G et al J.Med Microbiol 2015; 64(7): 270Kollef MH et al Chest 1999; 115: 462
[21] Kumar A et al Crit Care med 2006; 34: 1589
[22] Schermann Ge et al Crit Care Med 2006; 34: 2069

6 Studio per immagini per l’eventuale localizzazione di loci infettivi

È raccomandato eseguire prontamente studi di imaging nel tentativo di confermare una potenziale fonte di infezione.
Le potenziali fonti di infezione devono essere campionate se identificate, considerando i rischi per il paziente legati al trasporto e all’esecuzione di procedure invasive.[23]

[23] www.survivingsepsis.org/guidelines. International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012

7 Esecuzione dosaggio procalcitonina e beta-glucano

Procalcitonina
L'utilità dei livelli di procalcitonina o altri biomarcatori (come la proteina C-reattiva) per discriminare la risposta infiammatoria acuta della sepsi da altre cause di infiammazione generalizzata non è contradditoria e deve essere riferita al contesto clinico ed al setting assistenziale.
Mentre infatti non esistono raccomandazioni per l’utilizzo di questi marcatori per distinguere tra grave infezione e altri stati infiammatori acuti, come ad esempio, il postoperatorio o altre forme di shock, - -  in altri contesti, come ad esempio nell’ambito della valutazione iniziale in area critica, il dosaggio della procalcitonina fornisce un contributo rilevante, nell’ambito del contesto clinico del singolo paziente, per identificare i casi di sepsi ed i casi che richiedono la tempestiva somministrazione degli antibiotici.[24-29]
 

Betaglucano

Il dosaggio del beta-glucano e/o del mannano e anti-mannano, trovano indicazione nella diagnosi differenziale tra infezioni ad etiologia batterica e infezioni ad etiologia micotica.
Tuttavia il dosaggio del beta-glucano e/o del mannano e anti-mannano presenta una elevata percentuale di falsi positivi, mentre la metodica ha un valore predittivo negativo.[30]

[24] www.survivingsepsis.org/guidelines. International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012
[25] Giamarellos-Bourboulis EJ, Giannopoulou P, Grecka P, et al: Should procalcitonin be introduced in the diagnostic criteria for the systemic inflammatory response syndrome and sepsis? J Crit Care 2004;19:152–157.
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[28] Bouadma L, Luyt CE, Tubach et. Al. PRORATA trial group.  Use of procalcitonin to reduce patients' exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2010 Feb 6;375(9713):463-74.
[29] Prkno A, Wacker C, Brunkhorst FM, Schlattmann P. Procalcitonin-guided therapy in intensive care unit patients with severe sepsis and septic shock--a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2013 Dec 11;17(6):R291.
[30] www.survivingsepsis.org/guidelines. International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012

8 Somministrazione  di terapia antibiotica

La somministrazione per via endovenosa di antimicrobici efficaci, entro la prima ora dal riconoscimento di shock settico e sepsi severa senza shock settico, dovrebbe essere l'obiettivo della terapia.[30]

[31]Guidet B, Martinet O, Boulain T, et al. Assessment of hemodynamic efficacy and safety of 6% hydroxyethylstarch 130/0.4 vs. 0.9% NaCl fluid replacement in patients with severe sepsis: the CRYSTMAS study. Crit Care. 2012 May 24;16(3):R94.

9 Somministrazione di terapia con cristalloidi per l’ipotensione persistente o in caso di Lattati >4mmol/L 

Un trattamento iniziale inadeguato e il ritardo nella stabilizzazione emodinamica possono essere associati ad un aumentato rischio di morte nei pazienti con sepsi grave.
L’utilizzo degli amidi idrossietilici e dell’albumina è controverso.
I cristalloidi sono i liquidi di scelta nel trattamento iniziale della sepsi grave e dello shock settico.[32-44]

[32] Guidet B, Martinet O, Boulain T, et al. Assessment of hemodynamic efficacy and safety of 6% hydroxyethylstarch 130/0.4 vs. 0.9% NaCl fluid replacement in patients with severe sepsis: the CRYSTMAS study. Crit Care. 2012 May 24;16(3):R94.
[33]Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al; German Competence Network Sepsis (SepNet): Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med 2008; 358:125–139
[34]Guidet B, Martinet O, Boulain T, et al: Assessment of hemodynamic efficacy and safety of 6% hydroxyethylstarch 130/0.4 vs. 0.9% NaCl fluid replacement in patients with severe sepsis: The CRYSTMAS study. Crit Care 2012; 16:R94
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[43] Mutter TC1, Ruth CA, Dart AB. Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies: effects on kidney function. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jul 23;7:CD007594. doi: 10.1002/14651858.CD007594.pub3.
[44] www.survivingsepsis.org/guidelines. International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012

10 Somministrazione di terapia con vasopressori, farmaci inotropi e/o corticosteroidi in caso di ipotensione persistente

Vasopressori
Nei pazienti con shock settico, quando la somministrazione di liquidi non riesce a ripristinare una adeguata pressione arteriosa e una adeguata perfusione, deve essere iniziata una terapia con farmaci vasopressori. Gli obiettivi finali di tale terapia in stato di shock sono ripristinare una efficace perfusione tissutale e normalizzare il metabolismo cellulare.
Il trattamento iniziale con i vasopressori è finalizzato a ottenere una pressione arteriosa media di 65 mmHg.
Il farmaco di prima scelta è la norepinefrina.
L’epinefrina (aggiunta e potenzialmente sostituita alla norepinefrina) trova indicazione quando è necessario un farmaco supplementare per mantenere una adeguata pressione arteriosa.
Alcuni studi suggeriscono che l’epinefrina abbia effetti negativi sulla circolazione splancnica e produca iperlattatemia. Nessuna evidenza clinica dimostra, tuttavia, che l’epinefrina produca outcome sfavorevoli, e dovrebbe essere la prima alternativa alla noradrenalina.
Con i suoi effetti alfa-adrenergici quasi puri, la fenilefrina è l'agente adrenergico che ha meno probabilità di produrre tachicardia, ma può diminuire la gittata sistolica ed è quindi sconsigliata nel trattamento dello shock settico ad eccezione dei casi in cui: 
a)Sono associate gravi aritmie, oppure
b)La gittata cardiaca è alta, o
c)Come terapia di salvataggio quando altri vasopressori hanno fallito per raggiungere l’obiettivo di una pressione sistolica media di 65 mmHg.
La vasopressina 0,03 unità / minuto può essere aggiunta alla noradrenalina (NE) con l'intento di aumentare sia la pressione arteriosa media o di ridurre la quantità di norepinefrina somministrata.
Nello shock settico, i livelli di vasopressina sono inferiori a quelli prevedibili per uno stato di shock, specie nella fase successiva a quella iniziale.
Basse dosi di vasopressina possono essere efficaci nell’incrementare la pressione arteriosa nei pazienti refrattari ad altri vasopressori e possono avere altri potenziali benefici fisiologici.  
La terlipressina ha effetti simili, ma ha una maggiore durata di azione.    
Bassi dosi di vasopressina non sono raccomandate come singolo vasopressore iniziale per il trattamento dell'ipotensione indotta dalla sepsi. Dosi maggiori a 0.03-0.04 unità / minuto dovrebbero essere riservati alla terapia di salvataggio.
La dopamina come agente vasopressore è un'alternativa alla noradrenalina solo in pazienti altamente selezionati (ad esempio, i pazienti a basso rischio di tachiaritmie e bradicardia assoluta o relativa). Non vi sono evidenze riguardo all’utilizzo della dopamina a basse dosi per la protezione renale. 

Inotropi
La dobutamina, fino a 20 microgrammi / kg / min, può essere somministrata o aggiunta al vasopressore (se in uso) in presenza di:
a) disfunzione miocardica in presenza di elevate pressioni di riempimento cardiaco e bassa portata cardiaca, o
b)in presenza di segni di ipoperfusione, nonostante il raggiungimento di un adeguato volume intravascolare e adeguata pressione arteriosa sistolica media.

Corticosteroidi
Nei pazienti in shock settico, un'adeguata reintegrazione di liquidi e la somministrazione di farmaci vasopressori, non richiede il ricorso ai corticosteroidi.
Nel caso in cui, un'adeguata reintegrazione dei liquidi e la somministrazione di farmaci vasopressori non raggiungono l’obiettivo terapeutico è possibile somministrare idrocortisone endovenosa alla dose di 200 mg al giorno.[45-80]

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[46] www.survivingsepsis.org/guidelines. International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012
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